인터루킨-8 신호전달

IL-8 개요

CXCL8로도 알려진 인터루킨-8(IL-8)은 주화성을 촉진하고 초과산화물과 과산화수소(H2O2)의 생성을 유도할 수 있는 작은 분자로 30년 전에 발견되었습니다. IL-8은 이제 면역체계 세포에서 분비되는 작은 화학유인물질인 케모카인으로 인식됩니다. 케모카인은 인테그린 발현을 유도하고 주로 백혈구를 감염 부위로 유인하지만 그 역할은 훨씬 더 다양하다는 것이 밝혀졌습니다.

현재까지 44개의 케모카인과 23개의 케모카인 수용체가 확인되었습니다. 구조적으로 IL-8은 CXCL 계열 구성원으로 분류되는 두 개의 N 말단 시스테인 모티프를 포함합니다. 이러한 시스테인 모티프는 IL-8과 막 수용체 CXCR1 및 CXCR2의 특이적 결합에 필수적인 아미노산으로 분리됩니다. CXCR1 및 CXCR2의 분류를 통해 내피 및 상피 세포는 물론 섬유아세포 및 호중구를 포함한 여러 세포 유형에서의 발현이 결정되었습니다. IL-8은 주로 대식세포, 상피세포, 내피세포에서 생산되며 호중구를 표적으로 하는 세포 이동에 중요한 역할을 합니다.

IL-8의 발견과 케모카인으로서의 기능은 감염과 염증에 대한 면역 체계의 반응을 이해하는 데 크게 기여했습니다. 수년에 걸쳐 IL-8에 대한 연구는 만성 염증성 질환 및 특정 유형의 암을 포함한 다양한 질병 과정에 IL-8이 관여한다는 사실을 밝혀냈습니다. IL-8과 그 수용체인 CXCR1과 CXCR2의 치료적 표적화는 이러한 질병을 관리하는 유망한 접근법으로 떠오르고 있습니다.

IL-8 신호

IL-8은 CXCR1에 대한 IL-8의 더 큰 친화력으로 세포 표면 수용체 CXCR1 및 CXCR2에 결합할 수 있으며, IL-8을 CXCR1에 연결하면 하류의 화학주성 신호 전달이 유도됩니다. CXCR1 또는 CXCR2에 대한 IL-8의 결합은 구조적 변화를 유발하고 세포질 G 결합 단백질 하위 단위인 Ga 및 Gbg의 해리를 유도하여 미토겐 관련 단백질 키나제(MAPK)를 포함한 다양한 신호 전달 경로의 활성화를 촉진합니다. ), 포스파티딜-이노시톨 3' 키나제/Akt(PI3K/Akt), 포스포리파제 C/단백질 키나제 C(PLC/PKC) 경로. MAPK 신호전달은 전염증성 유전자 외에도 세포 증식과 생존을 촉진하는 여러 유전자의 전사를 유도합니다. IL-8 – MAPK와 PI3K의 활성화 유도는 주화성을 매개하는 데 중요한 분자인 Mac-1 및 인테그린과 같은 접착 분자의 유도를 촉진합니다. 더욱이, 두 번째 메신저 분자인 3,4,5-이노시톨 삼인산(IP3)의 생산은 소포체 저장소에서 세포내 칼슘의 방출을 유도하고, 이는 호중구의 탈과립화로 최고조에 달합니다. 이 과정은 항균제, 세포 독성 방출을 매개하는 과정입니다. 분자. 전반적으로 IL-8은 일련의 복잡한 신호 전달 과정과 접착 분자의 분비를 통해 호중구를 모집함으로써 주화성을 유도합니다. IL-8의 전사는 TNFα, LPS, IL-1에 의한 자극 또는 바이러스 감염에 의해 유도됩니다.

병인의 IL-8

IL-8의 증가된 수준이 염증성 장 질환과 같은 여러 염증성 질환의 발병에 기여한다는 것이 오랫동안 확립되어 왔습니다. 만성 염증 발병 동안, IL-8 수준의 증가와 동시에 호중구의 침윤 증가가 주목됩니다. NF-kB 활성화 억제를 통해 IL-8 생산을 표적으로 하면 장 상피 세포에서 IL-8 전사가 감소하고 위장관 염증이 감소됩니다. 더욱이, IL-8은 악성 종양, 혈관 신생 및 세포 침입을 유도합니다. 시험관내 실험에서는 결장암 세포주에서 IL-8의 과발현이 세포 증식, 혈관신생 및 이동을 촉진한다는 사실을 보여주었습니다. 최근 연구에서는 IL-8과 IL-6가 상승적으로 신호를 보내 세포 이동을 강화하고 전이를 촉진하며, IL-8과 IL-6의 이중 억제로 인해 유방암에서 전이성 표현형이 감소한다는 사실이 입증되었습니다. 높은 수준의 IL-8은 또한 화학 요법에 대한 낮은 반응과 관련이 있으며, IL-8 수준을 하향 조절하면 간세포 암종에서 화학 저항성이 감소됩니다. 흥미롭게도 CXCR1과 CXCR2는 CNS의 면역 세포에서 확인되었습니다. 성상 교세포와 소교 세포뿐만 아니라 뉴런에도 있습니다. 최근 미세아교세포와 성상교세포의 활성화는 b-아밀로이드 병원체에 반응하여 케모카인에 의해 유도된 호중구가 CNS로 침투하는 것을 촉진합니다. 이는 알츠하이머병 병리와 관련이 있습니다.

치료 전략으로 IL-8을 표적으로 삼음

IL-8 억제는 유망한 결과를 산출하는 치료 표적으로 탐구되었습니다. IL-8을 중화하기 위한 단클론 항체의 사용은 염증성 병원체에서 IL-8에 의해 유도된 해로운 영향을 감소시키는 것으로 입증되었습니다. IL-8 수용체를 표적으로 삼는 것은 또 다른 접근법이며, 특히 IL-8의 유해한 영향을 제거하려면 CXCR1과 CXCR2를 모두 억제해야 합니다. repertaxin, SCH479833(Merck) 및 SCH527123(Merck)을 포함하여 CXCR1/CXCR2의 여러 소분자 억제제가 개발되었으며, 이들은 모두 흑색종, 유방암 및 결장암의 경우 긍정적인 항종양 결과를 나타냈습니다.

암에서의 역할 외에도 최근 연구에서는 만성 염증성 질환, 자가면역 질환, 심지어 특정 바이러스 감염과 같은 다양한 질병에서도 IL-8의 중요성이 강조되었습니다. 다양한 병리학적 과정에 대한 IL-8의 관여에 대한 이러한 확장된 이해는 이 사이토카인을 표적으로 하는 치료적 개입에 대한 새로운 가능성을 열어줍니다. 그러나 IL-8을 포함한 많은 사이토카인의 다발성 특성으로 인해 신호 억제제를 개발할 때 주의를 기울이는 것이 필수적입니다.

IL-8에 의해 유발된 호중구 침입은 면역 감시의 항상성 부분이므로 치료제 개발 시 IL-8 억제제의 효과를 주의 깊게 모니터링하고 균형을 맞춰야 합니다. 중요한 면역 조절 기능을 유지하면서 IL-8로 유발된 유해 효과를 억제하는 것 사이에서 올바른 균형을 맞추는 것은 여전히 중요한 과제로 남아 있습니다. 그럼에도 불구하고, 표적 약물 전달 시스템의 발전과 IL-8 신호 전달 경로의 복잡성에 대한 더 나은 이해로 인해 연구자들은 보다 정확하고 효과적인 IL-8 표적 치료법의 개발이 곧 가능해질 것으로 기대하고 있습니다.

결론적으로, IL-8 신호전달은 염증과 면역 반응을 중재하는 데 중심적인 역할을 하여 치료적 개입의 강력한 표적이 됩니다. IL-8과 그 수용체의 억제는 염증성 병원체 및 다양한 암 퇴치에 유망한 결과를 보여주었고 표적 치료법 개발을 위한 새로운 길을 제시했습니다. 그러나 IL-8의 다발성 특성으로 인해 중요한 면역 조절 기능을 방해하지 않도록 주의 깊은 고려가 필요합니다. 연구가 진행되고 IL-8의 복잡한 상호작용에 대한 이해가 깊어짐에 따라 보다 정확하고 효과적인 IL-8 표적 치료법의 출현에 대한 희망이 있습니다. 다양한 과학 분야 간의 협력 노력은 IL-8 신호 조절의 잠재력을 최대한 활용하고 광범위한 질병 및 상태에서 개선된 치료법과 더 나은 환자 결과를 위한 길을 닦는 데 필수적입니다.

25th Sep 2024 Sana Riaz

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